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Surveillance de l’efficacité des vaccins contre la COVID-19 et des effets secondaires graves suivant l’immunisation

Noni MacDonald, Shelly A. McNeil, Jeannette Comeau, Shawn Harmon, Eve Dubé, Lucie M. Bucci


Noni MacDonald1, Shelly A. McNeil2, Jeannette Comeau1, Shawn Harmon1,3, Eve Dubé4, Lucie M. Bucci5

1.    Département de pédiatrie, Université Dalhousie, Centre de soins de santé IWK, Halifax (Nouvelle-Écosse)
2.    Département de médecine, Université Dalhousie, Nova Scotia Health Authority, Halifax (Nouvelle-Écosse)
3.    Analyste des politiques, Institut du droit de la santé, Faculté de droit Schulich, Université Dalhousie, Halifax (Nouvelle-Écosse)
4.    Institut national de la santé publique du Québec, Département d’anthropologie, Université Laval, Québec (Québec)
5.    Immunisation Canada, Ottawa (Ontario)

Comme la pandémie de COVID-19 ne montre aucun signe d’essoufflement à l’échelle mondiale, les efforts de développement de vaccins pour prévenir l’infection deviennent une priorité internationale urgente. L’avènement d’une immunité collective dans tous les groupes d’âge et autour du monde pourrait être le meilleur moyen de contrôler cette pandémie. L’augmentation mondiale des décès liés à la COVID-19 exerce une pression intense sur les gouvernements pour qu’ils accélèrent la progression du développement de vaccins (1). Les délais habituels de disponibilité d’un nouveau vaccin varient entre 10 et 15 ans (2). L’objectif actuel est de disposer de vaccins contre la COVID 19 dans un délai ahurissant de 12 à 18 mois. Plus de 100 consortiums et entreprises de recherche ont intensifié leurs efforts en utilisant un vaste éventail de plateformes de développement de vaccins (avec virus tué, virus vivant atténué, vecteur adénoviral non répliquant, sous-unité protéique, vecteur viral répliquant, ARNm et ADN) (3). Selon un rapport sur les réponses immunitaires de patients s’étant remis d’une infection par le nouveau coronavirus, les vaccins pourraient nécessiter des stratégies qui ciblent sélectivement les épitopes de neutralisation les plus puissants (4), ce qui indique que certaines stratégies de développement pourraient aboutir à un vaccin plus efficace que d’autres. Des collaborations stratégiques se forment pour procéder aux essais cliniques et à la mise à l’échelle des passerelles de fabrication en vue de réduire le délai de disponibilité des vaccins (5). La réalité de la pandémie – et des efforts multiples et parallèles pour la surmonter – soulève un certain nombre d’incertitudes et de questions, avant et après l’approbation de vaccins, qui sont d’une importance critique tant pour la riposte du Canada à la COVID-19 que pour ses objectifs permanents à l’égard de la vaccination de routine. Dans une optique de pré-approbation, des questions se posent encore quant à l’application des normes et des processus d’approbation de Santé Canada, étant donné le dynamisme du contexte et la contrainte du temps. À la fin d’août 2020, le Canada a annoncé des ententes d’achat de grandes quantités de vaccins auprès de quatre entreprises si leurs essais de vaccins contre la COVID 19 sont concluants et si l’examen de Santé Canada aboutit à leur approbation pour utilisation au pays (6). Dans une optique de post-approbation – l’objet du présent article – de graves questions se posent quant aux pratiques canadiennes d’évaluation de l’efficacité (la capacité du vaccin de prévenir l’infection et la forme grave de la maladie) et de l’innocuité (en conditions réelles, les avantages du vaccin doivent clairement et définitivement l’emporter sur ses risques).

Efficacité des vaccins contre la COVID-19

L’approbation d’un vaccin, au Canada comme ailleurs, nécessite des essais précliniques pour en démontrer l’efficacité potentielle et l’innocuité (7). L’efficacité potentielle inclura probablement une analyse de la réponse immunitaire (dans différentes tranches d’âge et pour différents troubles médicaux), définie par la présence de titres d’anticorps au-delà d’un seuil particulier, mais principalement par la prévention de la maladie dans le milieu des essais cliniques de phase 3 où la COVID-19 circule largement. L’examen réglementaire de Santé Canada tiendra aussi compte de l’état des connaissances sur la réponse immunitaire à l’infection naturelle par le nouveau coronavirus, et surtout, des résultats des essais randomisés de phase 3 sur les cas d’infection confirmés par RPC dans le groupe vacciné et le groupe témoin pour voir si le vaccin a prévenu l’infection et la maladie. Par contre, l’efficacité réelle des différents vaccins contre la COVID 19 – leur impact en conditions réelles – ne sera connue qu’après leur utilisation généralisée et le traçage attentif des échecs vaccinaux (les cas de COVID-19 chez les personnes vaccinées). Cette efficacité variera probablement selon le vaccin, l’âge et la fragilité des sujets, le trouble médical, la géographie (c.-à-d. le potentiel d’exposition) et le temps écoulé depuis l’immunisation. Quand les données de différents endroits, y compris du Canada, seront disponibles, le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) pourra s’en servir pour peaufiner les recommandations d’immunisation spécifiques aux vaccins canadiens contre la COVID-19, y compris en se focalisant sur le ou les vaccins qui pourraient être les plus utiles pour la population canadienne. Ces données d’efficacité aideront aussi à confirmer si un titre d’anticorps particulier assure véritablement une protection, et si oui, s’il est efficace dans toutes les tranches d’âge ou seulement dans certaines. Comme pour tout nouveau vaccin, la durée de la protection ne sera pas connue avant plusieurs années, et elle variera probablement selon le vaccin, l’âge et les troubles médicaux préexistants.

Au Canada, nous semblons avoir des systèmes variables mais généralement bons pour tester et détecter les cas de COVID-19 (8). Le Réseau de surveillance des cas graves (SOS) du Réseau canadien de recherche sur l’immunisation (RCRI) a une bonne fiche de résultats pour ce qui est de déterminer si les vaccins contre l’influenza préviennent efficacement les hospitalisations et les cas graves liés à l’influenza chez les Canadiens adultes (il détecte les échecs des vaccins contre l’influenza) (9). Grâce à l’aide financière des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et de l’Agence de la santé publique du Canada (ASPC), cette infrastructure assure la surveillance active de la COVID-19 chez les Canadiens adultes hospitalisés dans huit (8) établissements situés dans trois (3) provinces.

Dans l’ensemble, pour pouvoir établir avec précision si un vaccin prévient efficacement la maladie chez les patients hospitalisés et non hospitalisés, il faudra déterminer, pour tous les cas positifs, si un vaccin contre la COVID-19 a été administré – et, si la personne a reçu un vaccin contre la COVID-19, dans quelles circonstances (c.-à-d. quel vaccin, quand, où, comment, etc.). Les détails sont importants pour comparer l’efficacité de différents vaccins :

  • L’échec est-il directement dû au vaccin en question, et/ou était-ce une erreur d’entreposage/de manutention, de diluant ou une autre erreur de programme?
  • Des échecs sont-ils aussi observés chez d’autres personnes qui ont reçu le vaccin en question durant le même intervalle, dans la même population, le même sous-groupe, etc.?
  • Y a-t-il des raisons cliniques sous-jacentes qui pourraient avoir modifié la réponse au vaccin en question?

Il faudra donc interroger les systèmes électroniques d’information sur la santé pour repérer les cas, le vaccin qui a été administré, le diagnostic de COVID-19, et pour vérifier l’évolution clinique.

Ce ne sera pas chose facile, vu le très grand nombre de systèmes électroniques d’information sur la santé au Canada et leur discontinuité (c.-à-d. l’absence de maillage entre les données des hôpitaux, des cliniques communautaires et des registres d’immunisation). Aucun de ces systèmes n’est facilement interrogeable, et ils pourraient ne pas tous contenir les informations nécessaires pour déterminer de façon fiable si une infection par le nouveau coronavirus est due à un échec vaccinal, à une erreur de programme ou autre. C’est une situation inacceptable, vu l’importance de ces données pour prendre des décisions cruciales sur le programme. Des systèmes d’information sur la santé pleinement intégrés, centrés sur le patient, relativement abordables et interrogeables en temps réel existent bel et bien et ont été créés au Canada (10), mais une foule d’intérêts divergents (politiques, financiers, syndicaux, bureaucratiques, de contrôle d’accès aux systèmes, etc.) empêchent leur introduction (11). Pour contrôler la pandémie ici au Canada et ailleurs, nous devons optimiser l’utilisation des vaccins – autrement dit, choisir le meilleur vaccin contre la COVID-19 pour le milieu d’après les données d’efficacité et d’innocuité (voir la section « Innocuité des vaccins contre la COVID-19 » ci-dessous); pour cela, il faut des données de qualité « adaptées à l’usage ». Cette lacune dans notre capacité de faire rapidement et efficacement le tri dans les données sanitaires en temps réel pour repérer les cas possibles d’échecs vaccinaux bénins à graves doit être comblée maintenant, et il faut confirmer qu’il n’y aura pas d’obstacles juridiques ou réglementaires dans notre chemin. Entre-temps, chaque province et chaque territoire doit s’assurer d’avoir un système robuste en place pour déceler les échecs des vaccins contre la COVID-19 en demandant à toute personne qui reçoit un résultat positif au test de la COVID-19 si elle a reçu un vaccin contre la COVID-19. Toutefois, cette méthode passera à côté des personnes qui peuvent présenter des symptômes de la COVID-19 et qui sont vues dans le système de soins de santé, mais qui ne sont pas testées. Les échecs des vaccins contre la COVID-19 sont des informations essentielles à la prise de décisions sanitaires et économiques. Aucun vaccin n’est efficace à 100 % – il faut s’attendre à certains échecs vaccinaux –, mais il importe de connaître l’efficacité de chaque vaccin contre la COVID-19 dans notre population et ses sous-groupes pour prendre des décisions cliniques et préserver la confiance du public (voir la section « Communications » plus loin).

Innocuité des vaccins contre la COVID-19

Un effet secondaire suivant l'immunisation (ESSI) est « toute manifestation indésirable qui suit la vaccination, qu’elle ait ou non un lien de causalité avec l’utilisation du vaccin » (12). Les essais préapprobation (les essais qui sont effectués avant que le vaccine ne reçoive l’approbation de Santé Canada pour son utilisation au Canada) ne peuvent déceler que les ESSI courants – ceux qui surviennent chez 1 % à 10 % des sujets vaccinés. Ces manifestations courantes peuvent être un bras douloureux, un manque d’appétit, une rougeur au point d’injection, de la fièvre, etc. Comme elles sont habituellement mineures et passagères, elles n’excluent pas l’approbation du vaccin par un organisme de réglementation si leur taux de survenue n’est pas excessif. Si des ESSI graves – qui entraînent la mort, nécessitent une hospitalisation, provoquent des handicaps durables ou des anomalies congénitales (12) – sont décelés lors des essais préapprobation, le fabricant ne demande généralement pas l’homologation du vaccin (il n’est pas jugé assez sûr). Le problème avec les essais préapprobation, c’est qu’ils ne sont pas suffisamment vastes pour déceler les ESSI graves rares (> 0,01 % et < 0,1 %) ou très rares (< 0,01 %), ni ceux dont l’apparition est considérablement retardée. Ces ESSI rares et graves ne sont décelés que lorsque de très nombreuses personnes ont été immunisées (c.-à-d. après l’homologation du vaccin et son utilisation à grande échelle au pays). La détection de ces manifestations graves et très rares est essentielle pour les vaccins contre la COVID-19, car de nombreux types de vaccins en développement font appel à des plateformes inédites (c.-à-d. qui n’ont pas encore été utilisées à grande échelle sur des sujets humains).

Nous avons au Canada un système de surveillance passive des ESSI pour les vaccins administrés aux enfants ou aux adultes, ainsi qu’un programme de surveillance active pour détecter les ESSI graves associés aux vaccins infantiles (8). Avec le système passif, les agents de santé (médecins, infirmières, pharmaciens, administrateurs sanitaires et autres) sont « tenus » de déclarer les ESSI graves, mais n’ont aucune incitation à le faire et ne reçoivent aucune sanction s’ils ne les déclarent pas. Les formulaires standardisés de déclaration des ESSI des provinces et territoires ou de Santé Canada (13) sont utilisés.

Notre outil de surveillance active des vaccins infantiles est le Programme canadien de surveillance active de l’immunisation (IMPACT), qui surveille activement les admissions dans 12 hôpitaux de soins tertiaires pédiatriques pour déceler les maladies évitables par la vaccination et les échecs vaccinaux, et qui examine minutieusement les hospitalisations pour repérer les diagnostics cliniques particuliers pouvant être des ESSI (14). Ce système sera bien placé pour repérer les échecs des vaccins contre la COVID-19 chez les enfants suffisamment malades pour être hospitalisés, mais il ne décèlera pas les cas d’enfants qui n’auront pas eu besoin d’être hospitalisés. Le programme IMPACT sera utile pour déceler les ESSI rares et très rares liés aux vaccins contre la COVID-19, mais il faudra peut-être allonger la liste des diagnostics cliniques pour lesquels on demande si l’enfant a été immunisé. Nous n’avons pas de système de surveillance active semblable pour les adultes, ce qui est une grave lacune. Le réseau SOS mentionné plus haut pourrait être remanié pour effectuer la surveillance active des ESSI graves associés aux vaccins contre la COVID-19, mais cela nécessitera un financement supplémentaire. Les systèmes de surveillance sentinelle aux États-Unis utilisent d’immenses bases de données administratives des soins de santé pour déceler les ESSI graves, mais ce n’est faisable que si ces systèmes savent quels symptômes ou diagnostics vérifier (c.-à-d. les signes de ESSI détectés par le système passif à vérifier au moyen d’études analytiques comme les études cas-témoins).

Au Canada, en raison de la discontinuité de nos systèmes d’information sur la santé, nous n’avons pas de grande base de données sur les patients qui pourrait être consultée en temps réel. Comme mentionné, c’est une lacune qu’il faut combler, non seulement pour mieux nous occuper de la COVID 19, mais pour améliorer nos résultats sanitaires et réduire les coûts des soins de santé. D’ici là, nous devons mettre en place un système robuste pour déceler activement les ESSI graves chez les adultes vaccinés contre la COVID-19.

Que les ESSI graves soient décelés par des systèmes de surveillance active ou passive, chaque cas nécessite une évaluation du lien de causalité (7; 12) pour déterminer s’il est lié à un vaccin, à la fabrication du vaccin, s’il découle d’une erreur du programme de vaccination ou d’une réaction au stress de la vaccination, ou s’il s’agit d’une coïncidence (15). Pour évaluer le lien de causalité, il faut connaître le taux naturel du diagnostic. Au Canada, ce taux est habituellement trouvé dans la littérature scientifique car, répétons-le, nous n’avons pas de grandes bases de données sur les patients où aller vérifier.

Communications

Un plan de communications de crise doit être en place avant la distribution des premiers vaccins contre la COVID-19. Il y aura des échecs vaccinaux, et de graves problèmes d’innocuité pourraient survenir. Dans les deux cas, cela pourrait alimenter la méfiance envers le programme de vaccins contre la COVID 19, miner l’acceptation de ces vaccins et limiter notre capacité de contrôler la pandémie. Ces facteurs pourraient aussi miner la confiance envers la vaccination de routine et d’autres programmes de santé en général. L’un des impératifs des communications de crise est de diffuser rapidement les informations sur les échecs vaccinaux et les ESSI graves dans chaque province ou territoire et à l’échelle du pays. Il faut que le public perçoive les processus de ces systèmes de détection et d’évaluation comme étant solides, factuels et transparents. Il faudra indiquer qui détermine si un cas de COVID-19 est un échec vaccinal, pourquoi le cas est survenu, qui évalue le lien de causalité de l’ESSI, si cette autorité est indépendante et, à terme, quelles sont ses constatations. Les messages contradictoires sont à éviter absolument. Il faut clairement indiquer quel est le vaccin associé à l’échec, quel est son taux d’échec comparativement à celui d’autres vaccins, si l’ESSI est lié à un vaccin (et si oui, à quel vaccin), et préciser s’il y a eu des constatations semblables dans d’autres pays. Il faut aussi indiquer en toute transparence si les constatations mèneront ou non à des changements au programme de lutte contre la COVID-19 au Canada, et qui prendra ces décisions et sur quelles bases. Ne pas faire les choses correctement n’est pas une option.

Conclusion

En conclusion, pendant que le Canada attend impatiemment l’arrivée d’un ou de plusieurs vaccins contre la COVID 19, nous devons nous assurer d’avoir des systèmes de surveillance robustes pour déceler en temps opportun les échecs vaccinaux et les ESSI graves. De plus, les événements de la sorte doivent être gérés à la lumière des preuves existantes, et nos communications avec le public et les professionnels de santé doivent être éclairées par la science et véhiculées de manière à inspirer confiance envers les vaccins contre la COVID 19 et le programme d’immunisation. Les changements au programme de vaccins contre la COVID-19 justifiés par les données probantes doivent être apportés rapidement et en toute transparence.

Références
  1. Graham BS. Rapid COVID-19 vaccine development. Science 29 mai 2020;368 (6494):945-6.
  2. Vaccine development, testing and regulation [en ligne]. History of Vaccines. 17 janvier 2018 [cité le 9 septembre 2020]. Disponible : https://www.historyofvaccines.org/content/articles/vaccine-development-testing-and-regulation
  3. Lurie N, Saville M, Hatchette R, Halton J. Developing Covid-19 vaccines at pandemic speed. New England Journal of Medicine 2020;382(21):1969-73.
  4. Juno JA, Tan HX, Lee WS, Reynaldi A, Kelly HG, Wragg K, Esterbauer R, Kent HE, Battwn CJ, Mordant FL, Gherardin NA, Pymm P, Dietrich MH, Scott NE, Than W-H, Godfrey DI, Subbarao K, Davenport MP, Kent SJ, Wheatley AK. Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with COVID-19. Nature Medicine 13 juillet 2020 [mis en ligne avant la version imprimée]. doi:10.1038/s41591-020-0995-0.
  5. Corey L, Mascola JR, Fauci A, Collins FS. A strategic approach to COVID-19 vaccine R&D. Science 2020;368(6494):948-50.
  6. De nouvelles mesures pour assurer l’approvisionnement de futurs vaccins et de thérapies contre la COVID-19 [en ligne]. Premier ministre du Canada. 31 août 2020 [cité le 10 septembre 2020]. Disponible : https://pm.gc.ca/fr/nouvelles/communiques/2020/08/31/de-nouvelles-mesures-assurer-lapprovisionnement-de-futurs-vaccins
  7. MacDonald NE, Law BJ. Canada’s eight-component vaccine safety system: A primer for health care workers. Paediatrics & Child Health 2017;22(4):e13-e16.
  8. Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, Mathieu E, Hasell J, Macdonald B, Giattino C, Roser M. Coronavirus (COVID-19) testing [en ligne]. Our World in Data. 9 septembre 2020 [cité le 9 septembre 2020]. Disponible : https://ourworldindata.org/coronavirus-testing
  9. Nichols MK, Andrew MK, Hatchette TF, Ambrose A, Boivin G, Bowie W, Chit A, Dos Santos G, ElSherif M, Green K, Haguinet F. Influenza vaccine effectiveness to prevent influenza-related hospitalizations and serious outcomes in Canadian adults over the 2011/12 through 2013/14 influenza seasons: a pooled analysis from the Canadian Immunization Research Network (CIRN) Serious Outcomes Surveillance (SOS Network). Vaccine 12 avril 2018;36(16):2166-75.
  10. Graven M, Allen P, Smith I, MacDonald NE. Decline in mortality with the Belize integrated patient-centred country wide health information system (BHIS) with embedded program management. International Journal of Medical Informatics 1er octobre 2013;82(10):954-63.
  11. Persaud N. A national electronic health record for primary care. JAMC janvier 2019;191(2):E28-E29; doi: https://doi.org/10.1503/cmaj.181647
  12. Organisation mondiale de la santé [en ligne]. Évaluation du lien de causalité pour les manifestations postvaccinales indésirables (‎MAPI)‎. Manuel d’utilisation de la classification OMS révisée. Genève : Organisation mondiale de la santé; 2016; 61 p. Disponible : https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/208888/9789242505337-fre.pdf
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